肌酸补充剂在训练和运动医学中的安全性与有效性

  摘要
  肌酸是最受运动员欢迎的营养性促肌力补剂之一。研究一致表明，补充肌酸可以增加肌内肌酸浓度，这可能有助于解释观察到的高强度运动表现的改善，从而提高训练适应性。 除了运动和锻炼的改善，研究表明补充肌酸可以增强运动后的恢复、损伤预防、体温调节、康复、脑震荡和/或脊髓神经保护。
  此外，已经研究了肌酸补充的许多临床应用，涉及神经退行性疾病(例如，肌肉萎缩症、帕金森症、亨廷顿病)、糖尿病、骨关节炎、纤维肌痛、衰老、脑和心脏缺血、青少年抑郁症和怀孕。这些研究提供了大量的证据，表明肌酸不仅可以提高运动表现，还可以在预防和/或减轻损伤的严重程度、增强损伤后的康复以及帮助运动员耐受高强度的训练负荷方面发挥作用。此外，研究人员已经确定了肌酸补充剂的一些潜在有益的临床用途。这些研究表明，短期和长期补充(高达30克/天，持续5年)在健康个体和从婴儿到老年人的许多患者群体中是安全且耐受性良好的。此外，通过在整个生命周期中确保习惯性的低饮食肌酸摄入(例如，每天3克)，可以提供显著的健康益处。这篇综述的目的是更新目前关于肌酸补充剂在训练和运动医学中的作用和安全性的文献，并更新国际运动营养学会(ISSN)的立场。

  代谢作用
  肌酸是胍基磷酸家族的一员，是一种天然存在的非蛋白质氨基酸化合物，主要存在于红肉和海鲜中[1-4]。肌酸大部分存在于骨骼肌中(~95%)，少量也存在于大脑和睾丸中(~5%)[5,6]。肌内肌酸大约三分之二是磷酸肌酸(PCr)，其余为游离肌酸。对于一个体重70公斤的个体，肌肉中的总肌酸池(PCr + Cr)平均约为120 mmol/kg干肌质量[7]。然而，在大多数个体中，肌酸储存的上限似乎约为160 mmol/kg干肌质量[7.8]。约有1-2%的肌内肌酸被降解为肌酐(代谢副产物)并随尿液排出[7,9,10]。因此，人体每天需要补充约1-3克肌酸，才能根据肌肉质量维持正常(未补充)的肌酸储存。每日所需肌酸约有一半来自饮食[11]。例如，一磅生牛肉和鲑鱼可提供约1-2克肌酸[9]。剩余的肌酸主要在肝脏和肾脏中由精氨酸和甘氨酸通过精氨酸:甘氨酸氨基转移酶(AGAT)合成胍丁酯乙酸酯(GAA)，然后由胍丁酯乙酸N-甲基转移酶(GAMT)利用S-腺苷蛋氨酸甲基化形成肌酸(见图1)[12]。
  一些个体由于先天的AGAT、GMAT和/或肌酸转运体(CRTR)缺陷而存在肌酸合成缺陷，因此必须依赖于膳食肌酸摄入来维持正常的肌肉和大脑PCr和Cr浓度[13-19]。据报道，素食者的肌内肌酸储藏量较低(干肌90 - 110 mmol/kg)，因此可以观察到肌酸补充后肌肉肌酸含量的更大增加[11,13,20,21]。相反，从事高强度训练的大运动员可能需要消耗5 - 10克/天的肌酸来维持最佳的全身肌酸储存[22]，临床人群可能需要消耗10 -30克/天以在其一生中抵消肌酸合成缺陷和/或在各种疾病状态下提供治疗益处[13,19,23]。
  磷素普遍存在于所有物种中，在维持能量可用性方面发挥着重要作用[1,2,24,25]。肌酸的主要代谢作用是通过肌酸激酶(CK)的酶促反应与一个磷酸基(Pi)结合形成PCr。Wallimann等[26-28]认为Cr的多效性主要与CK和PCr(即CK/PCr系统)的功能有关。由于三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)被降解为二磷酸腺苷(adenosine diphosphate, ADP)和Pi，为代谢活动提供自由能，PCr水解成Cr + Pi释放的自由能可以作为缓冲物重新合成ATP[24,25]。这有助于保持ATP的可用性，特别是在最大努力无氧冲刺型运动中。CK/PCr系统在将细胞内能量从线粒体运送到细胞质中也起着重要作用(见图2)。CK/PCr能量穿梭将ATP产生位点(糖酵解和线粒体氧化磷酸化)与ATP利用的亚细胞位点(ATP酶)连接起来[24,25,27]。在这种情况下，肌酸通过CRTR进入细胞质[16,29 -31]。在细胞质中，肌酸和相关的细胞质和糖酵解CK异构体有帮助维持糖酵解ATP水平、胞质ATP/ADP比值和胞质ATP消耗[27]。此外，肌酸扩散到线粒体中，并通过线粒体CK与氧化磷酸化和腺嘌呤核苷酸转运子(ANT)产生的ATP偶联(见图3)。ATP和PCr随后可以扩散回细胞质中，帮助缓冲能量需求。这种偶联也减少了活性氧(ROS)的形成，因此可以作为直接和/或间接抗氧化剂[32-35]。因此，CK/PCr能量穿梭将ATP产生位点(糖酵解和线粒体氧化磷酸化)与ATP利用的亚细胞位点(ATP酶)连接起来，以促进能量代谢[24,25,27]。 通过这种方式，CK/PCr系统因此成为代谢的重要调节因子、这可能有助于解释补充肌酸对人体有益和潜在的治疗健康益处[4.27.33,36 - 45]。

  补充协议
  在含有1-2克/天肌酸的正常饮食中，肌肉肌酸储存约为60-80%饱和。因此，膳食中添加肌酸可使肌酸和PCr增加20-40%(见图4)[7.8,10,46 - 48]。增加肌肉肌酸储存最有效的方法是每天摄入5 g一水肌酸(或约0.3 g/kg体重)4次，持续5 -7天[7,10]。然而,可能需要在较长时间内补充较高水平的肌酸，以增加脑内肌酸浓度，抵消肌酸合成不足，或影响疾病状态[13,19.23]。一旦肌肉肌酸储存完全饱和，肌酸储存通常可以通过摄入3-5克/天来维持，尽管一些研究表明，体型较大的运动员可能需要摄入多达5-10克/天才能维持肌酸储存[7,8,10,46 - 48]。据报道，与碳水化合物或碳水化合物和蛋白质一起摄入肌酸可以更一致地促进更大的肌酸潴留[8,22,49,50]。另一种补充方案是每天摄入3克一水肌酸，持续28天[7]。然而，与更快速的加载方法相比，这种方法只会导致肌肉肌酸含量逐渐增加因此可能对运动表现和/或训练适应的影响较小,直到肌酸储存完全饱和。研究表明，一旦肌肉中的肌酸储存量升高，肌酸储存量通常需要4-6周才能恢复到基线水平[7,48,51]。此外，有人建议，由于肌酸对健康有益，个人应在饮食中摄入约3g /天的肌酸，尤其是随着年龄的增长[27]。没有证据表明停止补充肌酸后肌肉肌酸水平会降至基线以下；因此，内源性肌酸合成长期抑制的可能性似乎不会发生[22,52]。

  生物利用度
  文献中最常研究的肌酸形式是一水肌酸[53]。肌酸的摄取包括将肌酸吸收到血液中，然后被靶组织摄取[53]。血浆肌酸水平通常在口服一水肌酸后约60分钟达到峰值[7]。血浆肌酸水平最初升高，随后血浆肌酸水平降低，可间接提示靶组织摄取增加[53]。然而，测量肌酸补充对靶组织影响的金标准是通过磁共振波谱(MRS)、肌肉活检、稳定同位素示踪剂研究和/或由测量肌酸摄入与尿中肌酸排泄的差异[53]。
  由于分子内环化，肌酸在固体状态下是稳定的，但在水溶液中不稳定[54]。一般来说，pH值越低，温度越高，肌酸转化为肌酐的速率越高。例如，研究表明肌酸在中性pH值(7.5或6.5)的溶液中相对稳定。然而，在25℃下储存3天后，肌酸降解为肌酸酐(例如，在pH 5.5时为4%,pH 4.5时12%;pH为3.5时为21%)[53.55]。随着时间的推移，肌酸降解为肌酸酐是肌酸以固体形式出售的主要原因。然而，这并不意味着肌酸在体内会通过消化过程降解为肌酸酐。因此，将pH值降低到2.5以下或增加pH值可以减少或停止肌酸向肌酐的降解[53]。 非常低的pH值会导致肌酸分子的酰胺功能质子化，从而阻止分子内环化[53]。因此，无论转运时间如何，肌酸在胃肠道中向肌酐的转化都是最小的；进入血液的吸收量接近100%[10,53.56,57]。
  绝大多数评估补充肌酸对肌肉磷水平、全身肌酸潴留和/或运动表现的功效的研究都评估了一水肌酸。声称不同形式的肌酸在体内的降解程度低于一水肌酸或导致肌肉更多吸收的说法目前是没有根据的[53]。临床证据并没有证明不同形式的肌酸如柠檬酸肌酸[50]、肌酸血清[58]、肌酸乙酯[59]、缓冲形式的肌酸[60]或硝酸肌酸[61]比一水肌酸[53]能促进更大的肌酸潴留。

  机能增强的价值
  表1列出了已报道的补充肌酸对人体的益处。现在有大量证据表明，补充肌酸会增加在青少年[62-66]、年轻人[61,67 - 77]和老年人[5,40.43,78 - 85]中，肌酸和PCr的可用性可以增强急性运动能力和训练适应性。这些适应性将允许运动员在一系列的组或冲刺中做更多的工作，从而由于训练质量的提高而在力量、肌肉质量和/或表现方面获得更大的收益。表2列出了肌酸补充剂已被报道有益的运动项目类型。肌酸补充剂主要被推荐作为力量运动员的促肌力辅助剂，以帮助他们优化训练适应性或需要间歇性冲刺并在比赛中恢复的运动员(例如，美式足球，足球，篮球，网球等)。肌酸负荷后，高强度和/或重复性运动的表现通常会提高10-20%，具体取决于肌肉PCr增加的幅度[46]。

  尽管大多数研究都是针对男性进行的，而且一些研究表明，女性在训练期间可能不会因为补充肌酸而看到力量和/或肌肉质量的增加[20,51.64.86 -90]，但男性和女性都有益处。然而，正如下面将要描述的，许多其他的应用在体育运动也可能使参加高强度间歇和耐力项目的运动员受益。在性能方面，国际运动营养学会ISSN此前在其关于补充肌酸的立场中得出结论，即在训练期间提高高强度运动能力和瘦体重方面，一水肌酸是目前运动员可获得的最有效的有氧营养补充剂[5,78]。最近，美国饮食协会、加拿大营养师和美国运动医学学院对运动表现营养的立场都得出了类似的结论[91.92]。因此，在科学界存在着广泛的共识，即肌酸补充剂可以作为一种有效的营养辅助剂，可能有益于参与多种运动的运动员以及参与运动训练的个人。

  运动中使用的普遍程度
  肌酸在食品供应中含量很高，因此没有任何体育组织禁止使用肌酸，尽管一些组织禁止其团队向运动员提供某些类型的膳食补充剂[5.53,78.91.92]。在这些情况下，运动员可以自行购买和使用肌酸，而不会受到处罚或违反禁用物质限制。美国人每年消耗超过400万公斤的肌酸，而世界范围内的使用量要高得多[53]。在基于调查的研究中，运动员和军事人员中肌酸的使用率一般报道为15-40%[93-101]，在男性力量运动员中使用更为常见。据报道，高中运动员也有类似的肌酸使用率[95 -97,102]。2014年，NCAA报告称，肌酸是男性运动员服用的最受欢迎的膳食补充剂之一(例如，棒球-28.1%，篮球-14.6%，足球-27.5%，高尔夫- 13.0%，冰球- 29.4%，长曲棍球- 25.3%，足球-11.1%，游泳- 19.2%，网球- 12.9%，田径- 16.1%，摔跤28.5%)，而女性运动员在各种运动中的使用率仅为0.2至3.8%[103]。相比之下，这些NCAA运动员报告了相对较高的酒精(83%)、烟草(10-16%)和大麻(22%)的使用，以及少量的雄激素合成代谢类固醇的使用(0.4%)。如下所述，没有研究报告短期或长期补充肌酸有任何不良或溶肌效应，而许多研究报告了运动员和患有各种疾病的个人的表现和/或健康益处。因此，与服用肌酸的运动员相比，NCAA运动员中酗酒、吸烟和吸毒的流行似乎是一个更大的健康问题。

  运动和训练中的其他应用
  最近的研究表明，肌酸补充剂的许多其他应用可能有益于参与高强度训练的运动员和想要增强训练适应性的个人。例如，在训练中使用肌酸可以增强恢复，减少受伤的风险和/或帮助个人以更快的速度从受伤中恢复。下面介绍了肌酸除了作为促肌力辅助剂之外的一些应用。
  提高恢复
  补充肌酸可以帮助运动员从高强度训练中恢复。例如，Green和同事[8]报道，与大量葡萄糖(95克)共同摄入肌酸(5克)可以增强肌肉中肌酸和碳水化合物的储存。此外，Steenge等人[49]报道，与47-97克碳水化合物和50克蛋白质共摄入肌酸(5克)可增强肌酸潴留。Nelson和他的同事[104]报道，在进行彻底运动之前，肌酸负荷和糖原负荷比单独碳水化合物负荷更能促进糖原恢复。由于糖原补充对于在强化训练期间促进恢复和防止过度训练非常重要[78]，因此补充肌酸可能有助于在训练和/或表现期间消耗大量糖原的运动员维持最佳糖原水平。
  有证据还表明，补充肌酸可以减少肌肉损伤和/或增强剧烈运动后的恢复。例如，Cooke及其同事[105]评估了补充肌酸对剧烈运动后肌肉力量恢复和肌肉损伤的影响。他们报告说，在运动引起的肌肉损伤恢复过程中，补充肌酸的参与者具有显著更高的等速(+10%)和等速(+21%)膝关节伸展张力。此外，与对照组相比，肌酸补充组在恢复2、3、4和7天后血浆CK水平显著降低(- 84%)。作者得出结论，肌酸提高了损伤后膝关节伸肌功能的恢复率。Santos和同事[106]评估了有经验的马拉松运动员在进行30公里比赛前肌酸负荷对炎症标志物和肌肉酸痛的影响。研究人员报道，与对照组相比，肌酸负荷减轻了CK(- 19%)、前列腺素E2(-61%)和肿瘤坏死因子(INF) a(- 34%)的变化，并消除了乳酸脱氢酶(LDH)的增加。Demince等人也报道了类似的发现[107]，他们报道补充肌酸可以抑制炎症标志物的增加。研究人员发现，在大容量阻力训练的初始阶段补充肌酸对维持肌肉表现有效，否则会导致小的表现下降。这些发现表明，补充肌酸可以帮助运动员耐受训练量的大量增加。因此，有强有力的证据表明，补充肌酸可以帮助运动员提高糖原负荷；剧烈运动后减少炎症和/或肌肉酶外排；并在更大程度上容忍高强度的训练，从而促进恢复。

  损伤预防
  一些研究报道，在训练和/或比赛期间补充肌酸要么没有效果，要么可以减少肌肉骨骼损伤、脱水和/或肌肉痉挛的发生率。例如，几项关于补充肌酸的初步研究为从事高强度训练的运动员提供15-25克/天的一水肌酸，持续4 -12周，没有副作用的报道[67,77,108 -110]。Kreider及其同事[109]报道，美国大学橄榄球运动员在休赛期训练和春季橄榄球训练期间，连续12周摄入20或25克/天的一水肌酸和碳水化合物/蛋白质补充剂，在力量和肌肉质量方面获得了更大的增长，没有任何不良副作用的证据。此外，在一项专门评估补充肌酸安全性的研究中，美国大学橄榄球运动员连续5天每天摄入约16克肌酸，连续21个月每天摄入5 - 10克肌酸，在肌酸使用者和对照组之间，在肾功能、肌肉和肝脏酶、分解代谢、电解质、血脂、红细胞状态、淋巴细胞、尿量、临床尿液分析或尿液比重等标志物方面没有临床显著差异[22]。与此同时，与不服用肌酸的人相比，肌酸使用者的抽筋、热病/脱水、肌肉紧致、肌肉拉伤拉伤、非接触性损伤和总损伤/错过训练的发生率更低[111]。
  Greenwood及其同事也报告了类似的发现[112]，他们在为期4个月的美国大学橄榄球赛季中，对肌酸使用者(每天0.3 g/kg，持续5天，每天0.03 g/kg，持续4个月)和非使用者的受伤率进行了研究。研究人员报告说，与不补充肌酸的运动员相比，肌酸使用者的肌肉痉挛、热病/脱水、肌肉紧绷、肌肉拉伤和总损伤的发生率显著降低。同样，Cancela及其同事[113]报道，在足球训练期间补充肌酸(15克/天x7天，3克/天x 49天)会促进体重增加，但服用肌酸的人对血液和泌尿临床健康指标没有负面影响。最后，Schroder等人[114]评估了职业篮球运动员在三个竞技赛季中摄入肌酸(5克/天)的效果。研究人员发现，长期低剂量的一水肌酸补充并没有促进健康指标或副作用的临床显著变化。因此，与未经证实的报告相反同行评议的文献表明，没有证据表明：1)补充肌酸会增加传闻中肌肉骨骼损伤、脱水、肌肉痉挛、胃肠道不适、肾功能障碍等的发生率；或者2)长期补充肌酸会导致运动员在长达3年的训练或比赛期间产生任何临床显着的副作用。有证据表明，在训练和比赛期间服用肌酸的运动员与不补充肌酸的运动员相比，受伤的发生率更低。

  增强对高温运动的耐受性
  像碳水化合物一样，一水肌酸具有渗透性，有助于保留少量水分。例如，最初的研究报道，肌酸负荷促进了短期液体潴留(例如，约0.5 - 1.0 L)，这通常与观察到的急性体重增加成正比[22,46]。出于这个原因，人们有兴趣确定补充肌酸是否可以帮助运动员在高温下运动时过度补水和/或提高运动耐受性[76.115 -126]。例如，Volek及其同事[76]评估了在高温下运动35分钟后，补充肌酸(每天0.3 g/kg，持续7天)对急性心血管、肾脏、体温和体液调节激素反应的影响。研究人员报告说，补充肌酸在不改变热调节反应的情况下增强了高温下重复冲刺周期的表现。Kilduf及其同事[123]评估了在高温下(30.3℃)达到峰值摄氧量的63%时，在进行形成运动之前补充肌酸(20 g/天，持续7天)的效果。研究人员报告说补充肌酸增加了细胞内水分，降低了长时间运动的热调节和心血管反应(如心率、直肠温度、出汗率)，从而促进了高水合作用，并在长时间高温运动中产生了更有效的热调节反应。watson -son及其同事[117]报道了短期内补充肌酸(21.6 g/天，连续7天)不会增加在高温下锻炼的脱水男性(- 2%)的症状发生率或损害水合状态或体温调节。其他几个研究小组也观察到了类似的结果[118.119.127,128]，研究人员将肌酸添加到甘油中作为一种高效的高水合策略，以帮助运动员更好地耐受高温运动[116,120 - 122,125,126]。这些发现提供了强有力的证据，表明补充肌酸(含或不含甘油)可以作为运动员在炎热潮湿环境中进行高强度运动的有效营养高水合策略，从而降低患热相关疾病的风险[5,129]。

  增强损伤后康复
  由于有报道称补充肌酸可以促进肌肉质量的增加和力量的提高，因此人们有兴趣研究补充肌酸对肢体固定和/或康复期间肌肉萎缩率的影响[130]。 例如，Hespel及其同事[131]研究了补充肌酸(20克/天至5克/天)对右腿打石膏2周的个体的萎缩率和康复结果的影响。在为期10周的康复阶段，参与者每周进行三次膝关节伸展张力康复。研究人员报告说，肌酸组的个体在康复期间肌纤维横截面积(+10%)和峰值强度(+25%)发生了更大的变化。这些变化与肌原性调节因子4(MRF4)和肌原性蛋白表达的更大变化有关。Op’t Eiinde等人[132]在该研究的另一篇论文中报道，补充肌酸可以抵消固定期间肌肉GLUT4蛋白含量的下降，以及健康受试者在随后的康复训练中GLUT4蛋白含量的增加。总的来说这些研究结果表明，补充肌酸减少了肌肉萎缩的数量和与固定相关的对肌肉的有害影响，同时促进了康复期间力量的更大增长。同样，Jacobs及其同事[133]研究了补充肌酸(20 g/d，连续7天)对颈级脊髓损伤(SCI)患者上肢工作能力的影响。结果显示，补充肌酸后，峰值摄氧量和通气无氧阈值增加。相反，Tyler等人[134]报道补充肌酸(20 g/天，连续7天，之后5 g/天)对前交叉韧带(ACL)手术恢复患者的力量或功能能力没有显著影响。此外，Perret及其同事[135]报道补充肌酸(20 g/天，持续6天)并不能提高经过训练的SCI轮椅运动员在800米轮椅上的表现。虽然并非所有的研究都显示有益处但有证据表明，在一些人群中，补充肌酸可能有助于减轻固定后的肌肉萎缩，并促进运动相关康复期间的恢复。因此，补充肌酸可以帮助运动员和有临床症状的个体从损伤中恢复。

  脑和脊髓神经保护
  参与接触性运动的运动员发生脑震荡和/或SCI的风险已成为国际体育组织和公众关注的问题。长期以来，人们都知道补充肌酸具有神经保护作用[29,38,40,136]。由于这个原因，许多研究已经检查了补充肌酸对创伤性脑损伤(TBI)、脑缺血和SCI的影响。例如，Sullivan等人[137]研究了大鼠和小鼠可控TBI前给予5天肌酸治疗的效果。研究人员发现，一水合肌酸可将皮质损伤程度改善36%至50%。这种保护似乎与肌酸诱导的神经元线粒体生物能量的维持有关。因此，研究人员得出结论，补充肌酸可能是一种有效的神经保护剂，可用于急性和慢性神经退行性过程。在一项类似的研究中，Haussmann及其同事[138]研究了中度SCI前后给大鼠喂食肌氨酸(5 g/100 g干粮)的影响。研究人员报告说，肌酸摄入改善了运动功能测试，减少了SCI后疤痕组织的大小。作者建议，肌酸预处理可以为有SCI风险的脊柱手术患者提供神经保护。同样，Prass及其同事[139]报道了肌酸治疗可使缺血后脑梗死面积减少40%的研究结果。
  Adcock等[140]报道，新生大鼠喂食3 g/kg肌酸3天后，脑PCr与Pi之比显著增加，脑缺氧缺血后流行脑组织体积减少25%。作者得出结论，补充肌酸似乎可以改善脑生物能量学，从而有助于最大限度地减少脑缺血的影响。同样，Zhu及其同事[141]报道，口服肌酸可显著减少缺血性脑梗死的大小和神经元细胞死亡，并在小鼠脑缺血后提供神经保护。作者认为，鉴于肌酸的安全记录，肌酸可能被认为是抑制人类缺血性脑损伤的新型治疗剂。Allah等人[142]报道了肌酸在雌性小鼠新生儿缺氧缺血脑病后，补充10周的一水化合物可减少梗死面积并改善学习/记忆。作者得出结论，补充肌酸具有改善新生儿脑损伤后神经功能的潜力。最后，Rabchevsky及其同事[143]研究了肌酸补充饮食对成年大鼠后肢功能恢复和组织保留的功效。在SCI之前和之后的4-5周，给大鼠喂食对照饮食或添加2%肌酸的食物。结果显示，肌酸喂养显著减少了SCI后灰质的损失。这些发现提供了强有力的证据，证明补充肌酸可以限制脑震荡、脑外伤和/或SCI的损害[33,144]。

  肌酸的潜在医学用途
  鉴于肌酸在代谢、表现和训练适应中的作用；许多研究人员一直在研究补充肌酸对不同临床人群的潜在治疗益处。以下重点介绍了其中的一些应用。
  肌酸合成缺陷
  肌酸缺乏综合征是一组先天缺陷(如AGAT缺乏、GAMT缺乏和CRTR缺乏)，可降低或消除内源性合成或影响跨细胞肌酸运输的能力[17]。肌酸合成缺乏的个体在肌肉和大脑中的肌酸和PCr水平较低。因此，他们往往有肌肉肌病、回旋萎缩、运动障碍语言迟缓、自闭症、智力迟钝、癫痫和/或发育问题等临床表现[13,17,145]。 因此，许多研究调查了在整个生命周期中使用相对高剂量的一水肌酸补充剂(例如，0.3 -0.8 g/kg/天相当于70 kg的人21 -56 g天的肌酸，或比成人负荷剂量大1 -2.7倍)作为治疗肌酸合成缺陷的儿童和成人的手段[13,17,145 - 149]这些研究普遍表明，临床结果有所改善，尤其是AGAT和GAMT，但对CRTR缺乏症的影响不太一致[145]。
  例如，巴蒂尼等人[150]报道了一名出生时被诊断为AGAT缺乏症的患者，在4个月大时开始接受肌酸补充治疗，与没有这种缺乏症的兄弟姐妹相比他在18个月时的精神运动发育正常。Stockler-Ipsiroglu及其同事[151]评估了48例临床表现为整体发育迟缓/智力残疾(DD/ID)伴有语言/语言迟缓和行为问题(=44)、癫痫(n = 35)或运动障碍(n = 13)的GMIAT缺乏症儿童补充一水肌酸(0.3 -0.8 g/kg/天)的效果。轻度中度和重度DD/ID患者治疗时的中位年龄分别为255个月、39个月和11岁。研究人员发现，补充肌酸增加了脑肌酸水平，改善或稳定了临床症状。此外4名治疗时间小于9个月的患者发育结果正常或几乎正常。长期补充肌酸也被用于治疗肌酸缺乏相关的回旋萎缩患者[152-156]。这些发现和其他研究结果表明，大剂量补充一水肌酸可能是肌酸合成缺乏的儿童和成人的有效辅助治疗方法[18,145,157 - 159]。此外，这些报告提供了强有力的证据，证明高剂量补充肌酸对肌酸合成缺乏的儿童人群(包括1岁以下的婴儿)的长期安全性和耐受性[157]。

  神经退行性疾病
  许多研究已经调查了补充肌酸对患有各种神经肌肉疾病的儿童和成人的短期和长期治疗效果，如肌营养不良[160-165]，亨廷顿病[23,166 - 171]；帕金森病[j]；线粒体相关疾病[29,175 - 177]和肌萎缩性侧索硬化症或卢伽雷氏病[166,178 -184]。这些研究提供了一些证据，表明补充肌酸可以改善这些患者群体的运动能力和/或临床结果。然而，Bender及其同事[23]最近报道了几项大型临床试验的结果，这些试验评估了补充肌酸对帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)和肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者的影响。共有1687名患者平均每天服用9.5 g肌酸，共计5480例患者。结果显示，对PD或ALS患者的预后没有临床益处。然而，有一些证据表明，补充肌酸延缓了HD患者脑萎缩的进展(尽管临床指标未受影响)。在这些患者群体中，肌酸补充是否可能在调节其他临床标志物方面发挥作用，以及/或者个别患者对肌酸补充的反应是否比其他患者更积极，这些仍有待确定。然而，这些研究表明，补充肌酸已被用于治疗患有神经退行性疾病的儿童和成人，并且显然是在这些人群中，每天服用30克，持续5年是安全且耐受性良好的。

  I缺血性心脏病
  在缺血事件中，肌酸和磷酸肌酸在维持心肌生物能量方面发挥着重要作用[33]。因此，人们对评估肌酸或磷酸肌酸在缺血期间减少心律失常和/或改善心功能中的作用一直很感兴趣[185-194]。在最近的一篇综述中Bales-trino及其同事[33]得出结论，磷酸肌酸给药主要作为心脏麻痹溶液的补充，已被用于治疗心肌缺血和预防缺血诱发的心律失常并改善心功能，并取得了一些成功。他们认为，补充肌酸可能在缺血事件中保护心脏。因此，预防性补充肌酸可能对有心肌缺血和/或中风风险的患者有益。

  老化
  越来越多的证据支持补充肌酸可以改善个体年龄的健康状况[41,43 – 45,195]。在这方面，有报道称补充肌酸有助于降低胆固醇和甘油三酯水平[67,196]；减少肝脏脂肪堆积[197]；降低同型半胱氨酸水平[198]；作为抗氧化剂[199-202]；增强血糖控制[132,203 – 205]；减缓某些类型癌症的肿瘤生长[32,198,206,207]；增加力量和/或肌肉质量[37,41,44,45,82,208-212]；减少骨质流失[211,212]；改善膝关节骨关节炎[213]和纤维肌痛[214]患者的功能能力；积极影响认知功能[43,83,195]；并在某些情况下，作为抗抑郁药[215-217]。
  例如，Gualano及其同事在训练期间为II型糖尿病患者补充安慰剂或肌酸(5克/天)，持续12周。补充肌酸显著降低了HbA1c和对标准化膳食的血糖反应，并增加了GLUT-4易位。这些发现表明，补充肌酸结合运动计划可以改善2型糖尿病患者的血糖控制和葡萄糖处理。Candow等人[211]报道，在老年男性(59-77岁中，低剂量肌酸(0.1 g/kg/天)与蛋白质补充(0.3 g/kg/天)相结合可增加瘦组织质量和上肢力量，同时降低肌肉蛋白降解和骨吸收的标志物。同样，Chilibeck等人[212]报道，在阻力训练期间补充12个月的肌酸(0.1 g/kg/天)可以增加绝经后妇女的力量和保留股骨颈骨矿物质密度，并增加股骨干骨膜下宽度。最近的一项荟萃分析[80]对357名老年人(64岁)进行了平均12.6周的阻力训练，发现在饮食中补充肌酸的参与者在肌肉质量、力量和功能能力方面获得了更大的增长。这些发现在一项对405名老年参与者(64岁)的荟萃分析中得到证实，这些参与者在抗阻训练期间与单独训练相比，补充肌酸在肌肉质量和上肢力量方面获得了更大的增长[37]。这些发现表明，补充肌酸有助于预防老年人的肌肉减少症和骨质流失。
  最后，许多研究表明，补充肌酸通常可以使脑肌酸含量增加5 -15%[218-220]。 此外，补充肌酸可以减少精神疲劳[221]和/或改善认知功能[83,222 - 225]。例如，Watanabe等人[221]报道，当受试者反复进行简单的数学计算时，补充肌酸(8 g/天，持续5天)可以减轻精神疲劳，并增加大脑中的氧气利用率。Rae及其同事[222]报道，补充肌酸(5 g/天，持续6周)可显著改善工作记忆和需要处理速度的智力测试。McMorris及其同事[224]发现，在睡眠剥夺后补充肌酸(20 g/天，持续7天)，在随机运动产生、选择反应时间、平衡和情绪状态方面的表现下降明显较小，这表明肌酸改善了睡眠剥夺后的认知功能。该研究小组还研究了补充肌酸(20 g/天，持续7天)对老年参与者认知功能的影响,发现补充肌酸改善了随机数字生成、前向空间回忆和长期记忆任务的表现。Ling及其同事[225]报告说补充肌酸(5 g/天，持续15天)可以改善某些任务的认知能力。由于大脑对肌酸的摄取是缓慢而有限的，目前的研究正在调查膳食补充GAA等肌酸前体是否会促进脑肌酸的更大增加[226,227]。 最近的一项研究表明，补充GAA (3g /天)比一水肌酸增加脑肌酸含量的程度更大[227]。

  怀孕
  由于补充肌酸已被证明可以改善缺血性疾病期间大脑和心脏的生物能量，并具有神经保护特性，因此最近人们对使用肌酸在妊娠期促进神经发育，减少新生儿窒息引起的并发症产生了兴趣[228-237]。妊娠期间补充肌酸的理由是，胎儿直到妊娠后期都依赖母体肌酸的胎盘转移，随着妊娠的进展，肌酸的合成和排泄会发生显著变化[230,232]。因此，妊娠期对肌酸的需求和利用都有所增加。据报道，母体补充肌酸可以改善动物出生窒息后的新生儿存活率和器官功能[228,228,231,233-235,237]。人类研究表明，妊娠期间母体尿液和血浆肌酸水平的变化与母体饮食有关[230,232]。因此有人推测，在怀孕期间补充肌酸可能有益于胎儿的生长、发育和健康[230,232]。这一领域的研究可能对胎儿和儿童的发育和健康有广泛的影响。

  安全
  自从一水肌酸在20世纪90年代初成为一种流行的膳食补充剂以来，已经进行了1000多项研究，摄入了数十亿份肌酸。文献中唯一一致报道的补充肌酸的副作用是体重增加[5,22,46,78,91,92,112]。现有的短期和长期研究在健康和疾病人群中进行，从婴儿到老年人，剂量范围为0.3至0.8 g/kg/天，持续5年，一致表明补充肌酸不会对健康造成不良风险，并可能提供许多健康和表现益处。此外，对与膳食补充剂相关的不良事件报告(包括儿科人群)的评估显示，肌酸很少被提及，也与任何显著数量或任何一致模式的不良事件无关[238-240]。大众媒体中描述的未经证实的轶事说法，以及文献中描述的罕见病例报告，没有严格的、系统的因果关系评估，已经在许多控制良好的临床研究中被驳斥，这些研究表明补充肌酸不会增加肌肉骨骼损伤[22,112,241]、脱水[11,112,117,122,127-129,242]、肌肉痉挛[76,106,111,112,117]或胃肠道不适[22,11,112,241]的发生率。文献也没有提供任何支持肌酸促进肾功能障碍[22,51.85,114,156,172,243-248]或具有长期有害影响[22,23,53,155,172]。相反，如上所述，已经发现补充一水肌酸可以减少许多这些传闻报道的副作用的发生率。
  无论年龄大小，未经训练和训练的健康个体都能耐受且安全食用。此外，如上所述，肌酸补充剂的潜在医疗用途的数量持续增长，即使在这些患病或受损的特殊人群中，也没有发现显著的风险或不良事件，肌酸补充剂可以改善一个人的健康和福祉，随着年龄的增长和/或可能为从婴儿到老年人的临床人群提供治疗益处。难怪Wallimann及其同事[27]建议个人在整个生命周期中每天应摄入3克肌酸以促进整体健康。
  一些对补充肌酸持批评意见的人指出，一些产品标签上列出的警告称，18岁以下的人不应服用肌酸，以此作为年轻人群补充肌酸不安全的证据。重要的是要明白，这是一种法律预防措施，没有科学证据表明儿童和/或青少年不应该服用肌酸。如上所述，在婴儿、幼儿和青少年中进行了一些使用相对高剂量肌酸的短期和长期研究，观察到一些健康和/或人体健康益处。这些研究没有提供证据表明,以推荐剂量使用肌酸会对18岁以下的个体构成健康风险。然而，补充肌酸可能提高训练适应性和/或降低受伤风险，包括年轻运动员。因此，我们认为补充肌酸对于以下年轻运动员是一种可接受的营养策略:a.)参加严肃/有竞争性的监督训练；b)摄入均衡且能提高成绩的饮食；c)懂得如何正确使用肌酸；d)不要超过推荐剂量。

  国际运动营养学会(ISSN)的立场
  在回顾了这一领域的科学和医学文献后，国际运动营养学会就补充肌酸得出了以下结论，这是该学会的官方立场:
  1.一水肌酸是目前运动员可获得的最有效的人体营养补充剂，目的是在训练期间提高高强度运动能力和瘦体重。
  2.补充一水肌酸不仅安全，而且据报道，在从婴儿到老年人的健康和患病人群中都有许多治疗益处。没有可信服的科学证据表明，短期或长期使用一水肌酸(高达30克/天，持续5年)有任何有害影响。
  3.如果提供适当的预防措施和监督，儿童和青少年运动员补充一水肌酸是可以接受的，并且可以提供一种具有良好安全性的营养替代品，以替代潜在危险的合成代谢雄激素药物。然而,我们建议肌酸补充剂仅适用于以下年轻运动员 a.)参与严肃/有竞争性的监督训练；b)正在摄入均衡和提高成绩的饮食；c)了解肌酸的正确使用；d)不要超过推荐剂量。
  4.肌酸产品的标签上警告18岁以下的人不要使用，虽然可能是为了使制造商免于承担法律责任，但考虑到支持肌酸安全性的科学，包括儿童和青少年，这可能是不必要的。
  5.目前，在肌肉摄取和提高高强度运动能力方面，一水肌酸是用于营养补充剂的肌酸最广泛研究和临床有效的形式。
  6.在肌酸补充剂中添加碳水化合物或碳水化合物和蛋白质似乎可以增加肌肉对肌酸的吸收，尽管对性能测量的影响可能不会比单独使用一水肌酸更大。
  7.增加肌肉肌酸储存的最快方法可能是连续5-7天每天摄入~0.3 g/kg的一水肌酸，之后每天补充3-5 g，以维持较高的储存。最初，摄入少量的一水肌酸(例如，3-5克/天)将在3-4周的时间内增加肌肉肌酸储存，然而，这种补充方法的初始性能效果不太受支持。
  8.临床人群多年来一直补充高水平的一水肌酸(0.3 -0.8 g/kg/天，相当于70公斤个体的21-56 g天)，没有临床显著或严重的不良事件。
  9.有必要进行进一步的研究，以检验一水肌酸和胍基乙酸等前体在运动、健康和医学方面的潜在医学益处。